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作者:索菲亚
导读:众所周知，炎症小体的激活和巨噬细胞的死亡有助于心血管疾病的发病机制，如心肌缺血再灌注（I/R）损伤，但其潜在的调节机制仍知之甚少。
2024年2月28日，复旦大学的、葛均波和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的胡在Cell Discovery上联合发表了一篇题为“E3泛素连接酶March 2 protection against myogenic ischemias-re-perfection in Hibi”的出版物。通过负调节pgam 5/mavs/nlrp3axis调节代谢”，研究表明E3泛素连接酶MARCH2通过负调节pgam 5/mavs/nlrp3axis抑制心肌局灶性死亡并保护心肌缺血-再灌注损伤。
https://www.nature.com/articles/s41421-023-00622-3
研究背景
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炎性小体是一种大分子结构，负责感知损伤并引发一系列炎症反应。炎性小体最具特征的传感器是NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3（nlrp 3），它们在无菌性炎症反应中被激活。NLRP3中炎症小体的激活有助于许多炎症性疾病的病理生理学。例如，由损伤相关分子模式（DAMP）激活的NLRP3炎性小体参与了非酒精性脂肪性肝病的发病机制。此外，研究发现在动脉粥样硬化斑块的发展过程中，NLRP3和炎症细胞因子IL-18和IL-1β的表达水平增加。此外，NLRP3基因敲除（KO）可以通过消除活性氧（ROS）和线粒体损伤诱导的炎症小体激活来预防高脂饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗。
心肌梗死仍是全球致残和致死的主要原因之一。及时通过闭塞的冠状动脉恢复血流是心肌梗死患者的最佳手术。然而，这种再灌注可能会激活一系列有害的心肌损伤，称为缺血再灌注（I/R）损伤。新的证据表明，炎症小体的激活是炎症驱动的心肌I/R损伤的一个组成部分。众所周知，抑制NLRP3炎性小体的激活可以限制心肌I/R损伤后的梗死面积和心功能障碍。因此，鉴定NLRP3炎性小体的内源性调节剂以抑制其激活可能是有益的。
研究成果
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我们的结果表明MARCH2对心肌I/R损伤、炎症小体活化和心肌细胞死亡具有显著的心脏保护作用。MARCH2在ICM患者和I/R刺激小鼠的心脏中上调。心肌梗死面积、超声心动图参数和心肌细胞力学均证实MARCH2消融加重了I/R诱导的心肌损伤。我们的进一步分析表明，MARCH2通过其K48连接的polyUb促进PGAM5的降解，并通过PGAM5/MAVS/NLRP3依赖性机制减轻I/R损伤后的炎症反应和热沉细胞死亡（图8j）。特别是，PGAM5-MAVS缩合物介导了NLRP3炎性小体的激活，这可能充当PGAM5/MAVS/NLRP3海绵并促进caspase-1依赖性GSDMD和IL-18的裂解。此外，使用AAV9-cTnT-MARCH2表达MARCH2异位可以有效改善I/R损伤诱导的心肌损伤。在这种情况下，MARCH2有利于I/R引起的心肌损伤。
I/R损伤中MARCH2函数的工作模型。MARCH2通过促进PGAM5和K48连接的polyUb之间的相互作用及其降解来抑制MAVS/NLRP3炎症小体途径的活性和心肌细胞凋亡。
研究结论
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总之，我们的结果不仅确立了E3连接酶MARCH2作为一种新的抗心肌I/R损伤的心脏保护分子，而且确定了一种以前未知的机制，该机制负调节PGAM5/MAVS/NLRP3炎性小体的信号转导和局灶性死亡，以维持哺乳动物心脏的稳态和正常功能。因此，靶向MARCH2可能代表着对抗心肌损伤的新机会。
参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41421-023-00622-3
注:本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
