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作者:索菲亚
简介:心脏成纤维细胞（CF）是负责胶原沉积和重塑的主要细胞，与心力衰竭（HF）密切相关。TEAD1已被证明对心脏发育和体内平衡至关重要。然而，成纤维细胞内源性TEAD1在心脏重塑中的应用仍不清楚。
2024年2月19日，葛均波院士和复旦大学附属中山医院心内科孙爱军教授在Signal Transformation and Targeted Therapy杂志上联合发表了题为“Tea domain transcription factor 1（Tea D1）”的论文。通过BRD4/Wnt4通路诱导心脏纤维化细胞重塑”，研究表明TEAD1是通过BRD 4/Wnt 4信号通路调节与病理性心脏重塑相关的CFs表型的重要调节因子。
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01732-w
研究背景
01
心力衰竭仍然是全球发病率和死亡率的主要因素，其发病率和发病率正在稳步上升。尽管在预防和治疗方面取得了进展，但心力衰竭的结果往往不令人满意。心脏重构的过程涉及心脏结构和功能的复杂变化，包括生理适应和病理变化。生理重塑是指心脏对各种条件的正常适应性反应，如定期锻炼、怀孕或儿童成长。相反，病理性心脏重塑是指对各种疾病或症状（如高血压、心力衰竭或心肌梗死）的不适应性改变。这一过程的特征是心肌细胞肥大（CM）、心脏成纤维细胞激活（CF）和细胞外基质沉积（ECM），这是对各种心脏应激的反应。从这些病理过程来看，CF的表型改变会加重细胞外基质（ECM）的沉积和心脏纤维化，最终导致心脏组织顺应性下降，最终导致晚期心衰。然而，在心力衰竭中驱动CFs分化和心脏重塑的关键因素以及细胞水平的分子机制仍不清楚。
囊性纤维化在维持心脏结构完整性方面起着重要作用，并参与各种生理和病理过程，包括心脏重塑。在病理条件下，各种来源的CF可以分化为肌成纤维细胞。几十年来，人们一直在争论肌成纤维细胞的起源。尽管一般认为它们是通过增殖起源于现有的成纤维细胞，但Zhou等人也认识到起源于心内膜的成纤维细胞作为肌成纤维细胞的一个亚群，在压力超负荷损伤后严重心脏纤维化的发展中发挥了关键作用并做出了巨大贡献。肌成纤维细胞的关键特征，无论其来源如何，都将导致心脏组织的病理重塑和胶原和其他ECM成分的过度沉积，最终导致心脏纤维化。因此，揭示肌成纤维细胞激活的机制对于开发预防或缓解心脏重塑和心功能不全的靶向治疗非常重要。
研究进展
02
转录组分析显示，TAC和Ang-II输注后4周，小鼠心脏中TEAD1的表达持续上调。进一步的研究表明，CF是响应压力超负荷而表达TEAD1水平升高的主要细胞类型。通过将TEAD1-floxed小鼠与CFs和肌成纤维细胞特异性Cre小鼠杂交，实现了有条件的TEAD1敲除。超声心动图和组织学分析表明，CF和肌成纤维细胞特异性TEAD1缺乏以及用TEAD1抑制剂VT103治疗可以改善TAC诱导的心脏重塑。在机制方面，对RNA-seq和ChIP-seq的分析确定了Wnt4是一个新的TEAD1靶点。TEAD1已被证明通过Wnt信号通路促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，基因Wnt4敲低抑制TEAD1过表达的CF中的转化促进表型。此外，免疫沉淀结合质谱、染色质免疫沉淀和荧光素酶分析表明，TEAD1和BET蛋白BRD4之间存在相互作用，导致Wnt4启动子的结合和激活。这些发现表明，TEAD1可能为未来研究其对心脏重塑和心力衰竭的治疗潜力奠定基础。
研究成果
03
在这项研究中，我们将TEAD1鉴定为病理性心脏重塑的新调节因子，并发现TEAD1在心脏重塑的人类患者和TAC或Ang-II刺激诱导的慢性应激超负荷的小鼠中表达上调。我们进一步证明TEAD1的这种上调对CFs而非CMs具有选择性。使用CFs或肌成纤维细胞-TEAD1敲除小鼠和TEAD1抑制剂，我们发现TEAD1缺乏可改善TAC和Ang-II诱导的心脏重塑和TAC诱导的心脏功能障碍。TEAD1与BRD4相互作用激活启动子Wnt4的转录活性，从而通过Wnt信号通路促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞表型（图7）。综上所述，这项工作已经确定TEAD1是一个潜在的治疗靶点，可以抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，防止心脏重塑和心力衰竭的发生和进展。
TEA结构域转录因子1（TEA D1）通过BRD4/Wnt4通路诱导心脏成纤维细胞重塑。TEAD1通过Wnt信号通路促进TAC或Ang-II诱导的病理性心脏重塑过程中成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。TAC或Ang II刺激TEAD1的表达，tea D1与Wnt4启动子结合，并通过与BRD4的相互作用促进其表达。过表达的Wnt4增强β-连环蛋白的核易位，从而激活经典的Wnt信号通路，促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。
参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01732-w
注:本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
