导读:TNF是诱导肠上皮细胞（IEC）死亡和大量肠道炎症的致病驱动因子之一。如何在生理学上调控IEC死亡以预防肠道炎症需要进一步研究。
2024年2月12日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications online上发表了题为“EFHD 2通过阻断故意流行病学细胞TNF R1国际化和细胞DEA抑制故意感染”的文章。Th”，在这项研究中，我们通过抑制TNFR1的内吞作用来抑制TNF介导的死亡信号转导，从而确定EFHD2是上皮细胞死亡的内源性抑制剂。我们发现EFHD2可以抑制TNF诱导的原代IEC、肠器官和肠上皮细胞系的凋亡。小鼠IEC中EFHD2的缺乏将导致体内实验性结肠炎中更严重的肠道症状。
研究概述
炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一组以肠道屏障破坏和严重肠道炎症反应为特征的胃肠道慢性炎症性疾病。完整的上皮和粘膜屏障共同维持肠屏障的完整性和结肠稳态。然而，IBD患者肠上皮细胞的过度死亡会加重上皮屏障的缺陷和紊乱，导致大量持续性肠道炎症，最终促进肠癌的发生。
在这项研究中，我们报道了EF手型结构域蛋白D2（efh D2）在正常肠组织中高表达，但在溃疡性结肠炎患者的肠活检样本中表达降低，这保护了肠上皮细胞免受TNF诱导的IEC凋亡。EFHD2抑制肿瘤坏死因子诱导的初级肠上皮细胞和肠器官凋亡。IEC中缺乏Efhd2的小鼠表现出过度的IEC死亡和加重的实验性结肠炎。在机制上，EFHD2与Cofilin相互作用抑制Cofilin磷酸化，从而阻断TNF受体I（TNFR 1）的内化并抑制IEC凋亡，从而保护肠道免受炎症。总之，该研究的发现加深了对EFHD2作为膜受体转运关键调节因子的理解，并为死亡受体信号和自身免疫性炎症疾病提供了见解。
研究2
协调的代谢重编程和表观遗传重塑是调节T细胞功能和分化的关键。然而，表观遗传修饰如何通过代谢重编程控制Th17/Treg细胞平衡仍不清楚。
2024年2月15日，中国医学科学院/北京协和医科大学/海军军医大学/南开大学曹雪涛团队在PNAS在线发表了一篇题为“Method Transfer Set D2通过磷脂重塑预防T细胞介导的自身免疫性疾病”的研究论文。该研究揭示了磷脂酰胆碱代谢产物PC（16:0，18: 2）控制Th17/Treg细胞平衡的机制，并为T细胞介导的自身免疫中代谢过程的表观遗传控制提供了机制见解。
研究发现，组蛋白H3K36三甲基转移酶Setd2抑制Th17的发育，但通过磷脂重塑促进iTreg细胞的极化。机制上，Setd2直接催化Lpcat4基因的启动子H3K36me3上调T细胞中溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶4（lpcat 4）的转录和表达。
由Lpcat4介导的磷脂酰胆碱PC（16:0，18:2）的产生反过来限制了内质网应激和氧化应激。这些变化降低了HIF-1α的转录活性，从而抑制了Th17，但增强了Treg的发展。与这种调节模型一致，由于Th17/Treg细胞分化不平衡，T细胞中Setd2的缺乏将加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的神经炎症和脱髓鞘。总之，该研究表明Setd2通过磷脂重塑作为T细胞介导的自身免疫的表观遗传制动器，提示了治疗神经炎症性疾病的潜在靶点。
综上所述，该研究揭示了细胞代谢与同源重组修复之间的关键分子联系和生物学基础，为靶向DNA修复克服肿瘤耐药性提供了新的理论基础和潜在靶点。
参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41467-024-45539-x
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2314561121
