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作者:索菲亚
导读:免疫疗法势头强劲，但目前的治疗方法在受益者方面存在局限性。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）在所有实体瘤中含有最高表达的人类白细胞抗原E（HLA-E），即NKG2A的配体。在本研究中，我们旨在研究NKG2ACD8 T细胞在肿瘤微环境中的作用及其作为ccRCC新靶点的潜力。
近日，复旦大学基础医学院徐洁洁教授和复旦大学附属中山医院郭建明教授在《肿瘤免疫治疗杂志》上联合发表了一篇文章《NKG2ACD8T细胞浸润决定因子免疫抑制结构》。以及透明细胞肾细胞癌中病原体对免疫治疗的反应”，研究发现，ccRCC中NKG2ACD8 T细胞浸润较高的患者显示出较短的总生存期和对免疫治疗的耐药性。Nkg2ad8t细胞表达上调的检查点分子，并表现出受损的效应功能和组织保留特征。程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）阻断和NKG2A阻断的结合证明了重新激活CD8 T细胞效应功能的能力增强。
https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008368
研究背景
01
肾细胞癌是泌尿系统三大恶性肿瘤之一。2020年全球新发肾癌病例超过40万例，其中透明细胞肾癌（ccRCC）约占75%，是最常见的病理类型。与非转移性局限性肾细胞癌患者的5年生存概率（超过80%）相比，其他20%-50%转移性肾细胞癌（mRCC）患者的生存率将大大降低，而且大多数患者仅在手术后3年内出现。
在过去的十年中，免疫疗法彻底改变了mRCC的治疗方法。与单独使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，III期试验的最新结果显示，基于免疫检查点阻断（ICB）和TKI的联合治疗显著改善了mRCC患者的预后。因此，为mRCC患者探索新的治疗方法迫在眉睫。
有趣的是，与其他肿瘤不同，CD8 T细胞的强烈浸润与ccRCC的不良预后有关，这可能是由于不同CD8 T细胞亚型的功能细分所致。我们的研究组还发现，在ccRCC中，TNFRSF9CD8 T细胞同时具有耗尽和效应表型，CXCL13CD8 T细胞具有抗肿瘤功能受损的耗尽表型。
NKG2A属于C型凝集素家族成员，可与细胞表面的CD94形成二聚体。与程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体-1（PD-1/PD-L1）通路不同，NKG2A的作用不依赖于T细胞受体（TCR）。非经典的主要组织相容性复合体-I分子人类白细胞抗原-E（HLA-E）是NKG2A-CD94的主要配体。在实体瘤中，ccRCC代表最高水平的HLA-E表达。据报道，NKG2A主要在CD8αβ T细胞、CD56hi自然杀伤（NK）细胞和自然杀伤T（NKT）细胞中表达。NKG2A-CD94和HLA-E的结合可以抑制T细胞和NK细胞的活化。先前的研究表明，NKG2A的拮抗作用主要通过NKG2A ACD8T细胞而不是NKG2A NK细胞在肿瘤疫苗治疗耐药个体中发挥作用。然而，NKG2ACD8 T细胞在肿瘤微环境（TME）中的作用以及靶向NKG2A在ccRCC中的治疗效果仍然未知。
研究进展
02
由于NKG2A CD8 T细胞的较高浸润性与对免疫治疗的不良反应有关，我们利用新鲜ccRCC组织的体外干预模型进一步探索了这些患者的潜在治疗方法。干预分为四组，即对照组、PD-1单克隆抗体（nivolumAb）治疗组、NKG2A单克隆抗体（mAb）治疗组和联合治疗组（图5A）。在Navuliyou单克隆抗体干预后，NKG2A在CD8 T细胞上低表达的患者表现出CD8 T细胞中IFN-γ和GZMB的显著上调（图5B-D），这证实了NKG2A CD8 T细胞高浸润的患者对免疫治疗的反应较差。此外，在Nivolumab干预后，CD8 T细胞显示NKG2A的表达增加（图5E；P=0.047），这表明基于抗NKG2A和抗PD-1的联合治疗可能会增加PD-1阻断单药治疗的潜在价值。
NKG2A阻断抗PD-1疗法的协同效应并恢复CD8 T细胞的细胞毒性。
随后，我们对不同干预方案下CD8 T细胞的动态功能变化进行了综合评估。值得注意的是，抗NKG2A治疗和联合抑制NKG2A和PD-1显示出CD8 T细胞脱颗粒功能（CD107a）的显著增强（图5F；P=0.047和p=0.013），但接受Nivolumab治疗的组未能显示出这种改善（图5F；p=0.241）。抗NKG2A和抗PD-1治疗的组合增强了CD8 T细胞的细胞毒性，并且仅在组合治疗组中观察到IFN-γ分泌的显著增加（图。5g；P=0.017），且优于抗NKG2A单药治疗组（图5G；p=0.011）。此外，值得注意的是，联合治疗可以显著增加GZMB在CD8 T细胞中的表达（图。5h；p = 0.007。然而，TCF-7的表达没有差异（图5I）。总之，这些发现表明抗PD-1和抗NKG2A的联合治疗可以增强CD8 T细胞效应功能，这可能有益于对抗PD-1/PD-L1免疫疗法耐药的患者。
研究结论
03
该研究表明，在ccRCC中，NKG2ACD8 T细胞与不良预后和对免疫治疗的反应有关。Nkg2ad8T细胞表现出衰竭表型，这与炎症但免疫抑制的微环境有关，并伴有丰富的调节性CD4 T细胞（Tregs）浸润。NKG2A阻断和当前免疫疗法之间的协同作用显示了在ccRCC中重新激活CD8 T细胞效应子功能的强大能力。总之，抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和抗NKG2A的联合治疗可以增强CD8 T细胞效应功能，这可能是克服目前ccRCC免疫治疗耐药性的有效方法。
参考资料:
https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008368
注:本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案的参考。如需健康指导，请到正规医院就诊。
