导读:癌症干细胞是三阴性乳腺癌细胞中最困难的亚群，与高复发风险和不良预后有关。然而，根除CSCs仍然很困难。
2024年1月29日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科俞可达教授、邵志敏教授在Cell Reports Medicine杂志上发表了题为“靶向emsy介导的方法学是三阴性啤酒罐的潜在治疗策略”的联合通讯。Cer”揭示了抑制三阴性乳腺癌进展的新途径:蛋白质EMSY通过重塑肿瘤代谢微环境和增强蛋氨酸代谢来调节靶基因，从而促进乳腺癌干细胞的富集和肿瘤生长；通过小动物模型证明，“蛋氨酸剥夺饮食”可特异性清除肿瘤干细胞并最终抑制肿瘤进展，有望成为三阴性乳腺癌诊疗的新策略。
研究背景
三阴性乳腺癌（三阴性乳腺癌）是一种生物学和临床异质性疾病，约占确诊乳腺癌的12%-17%。由于早期复发率高和治疗选择有限，预后非常暗淡。我们之前的多组学研究纳入了复旦大学三阴性乳腺癌的465名中国患者，并描述了一个强大的分类系统，其中包括四种具有不同分子特征的转录组亚型:间充质样（MES）、腔雄激素受体（lar）、免疫调节（IM）和基底样和免疫抑制（BLIS）亚型。我们进一步揭示了每种转录组亚型的潜在治疗靶点，并对转移性三阴性乳腺癌（未来，ClinicalTrials.gov，NCT03805399）进行了总括试验，以评估与这些靶点相关的临床疗效。未来试验显示令人鼓舞的客观缓解率（ORR）为29%，显著高于传统化疗的客观缓解率（5%-15%）。然而，相应靶向治疗的治疗结果并没有达到我们的预期，尤其是MES亚型。因此，需要更深入地了解MES亚型，以确定新的靶点。基因表达谱分析表明，MES亚型在乳腺干细胞途径中富集，并表现出癌症干细胞（CSCs）的特征。因此，有必要探索CSC调控的关键信号分子及其驱动机制。
CSCs又称为乳腺肿瘤起始细胞，是存在于肿瘤肿块中的肿瘤细胞亚群，具有肿瘤发生、自我更新、化疗耐药、复发和转移等特征。因此，特异性消除CSCs可能是最重要的治疗策略之一。EMSY是一种促癌染色质重塑剂，可促进BRCAness表型，竞争性结合KDM5B的JmjC结构域，抑制其去甲基化酶活性，重塑H3K4me2/3的蛋氨酸代谢和表观遗传重编程，增强CSC特性。与先前的报道一致，我们发现甲硫氨酸剥夺相关的代谢可能是CSCs的靶向代谢脆弱性。
研究结果【/br/]
该研究通过复旦大学附属肿瘤医院三阴性乳腺癌队列的多组数据整合分析、细胞功能实验、小鼠模型和临床样本验证，确定了多个在三阴性乳腺癌干细胞亚群中扩增表达并显著影响ALDH阳性（BCSC经典标志物）细胞富集比例的重要分子。其中，EMSY是一种可以诱导肿瘤细胞产生BRCA样突变表型的蛋白，在三阴性乳腺癌干细胞群体中高表达，促进了ALDH+【div】【/div】细胞的富集，增强了肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤引发能力，与三阴性乳腺癌患者的不良预后呈正相关。
在机制方面，EMSY与KDM5B的JmjC结构域竞争性结合，这对于KDM5B酶活性至关重要。EMSY抑制KDM5B酶活性，从而调节蛋氨酸代谢和H3K4me3甲基化水平，促进乳腺癌干细胞的自我更新和成瘤。此外，在EMSY扩增的三阴性乳腺癌-PDX模型中，PARP抑制剂（尤其是非肿瘤干细胞）和蛋氨酸剥夺（尤其是肿瘤干细胞）的组合可以更好地杀死肿瘤细胞，降低乳腺癌干细胞的比例并抑制肿瘤生长。
研究意义
于科达教授表示，该研究解释了EMSY介导的蛋氨酸代谢对肿瘤干细胞的调节作用和三阴性乳腺癌进展的新分子机制，提出并证实了PARP抑制剂和饮食中蛋氨酸剥夺的联合治疗策略。表明肿瘤干细胞独特的氨基酸代谢特性和靶向其脆弱性将是临床上消除肿瘤干细胞的重要手段，并可作为治疗肿瘤的新策略。
参考资料:
https://www . cell . com/cell-reports-medicine/full text/s 2666-3791（24）00005-3 # % 20
https://www.shca.org.cn/Home/news/content/id/307/pid/25847
