引言:代谢异常被认为是与肿瘤进展和治疗耐药性相关的致癌标志。
1月28日，北京大学詹院士在《信号转化与靶向治疗》杂志上发表了一篇题为“akt2s 128/CCTαS315/319/323-阳性肿瘤相关纤维（CAFS）”的文章。通过分泌磷酰胆碱（PCS）对中灶性粘附激酶（FAK）抑制剂产生耐药性”，研究人员发现磷脂酰胆碱（PCs）可用作诊断食管鳞状细胞癌（ESCC）的新生物标志物。这些数据为通过代谢相关途径治疗ESCC提供了新的策略。
研究背景
食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的预后非常差，5年生存率低于15%。各种危险因素，如烟酒成瘾、基因缺陷和其他有害环境因素都可能诱发ESCC的形成和发展。重要的是，细胞毒性、靶向和免疫治疗的疗效不足导致生存率下降。ESCC的全面多组分析将为探索新的诊断标志物和治疗靶点提供准确的分子分类，从而提高ESCC的治疗效果。因此，探索信号成瘾、脆弱性或其他一些重要的肿瘤相关通路并评估其靶向性和可治疗性可以为ESCC的精确治疗提供研究范式。
治疗耐药性的关键机制是肿瘤微环境（TME）周围的ESCC细胞，尤其是其主要成分-肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。CAFs在实体瘤的TME中起着核心作用，诱导各种恶性肿瘤表型，包括持续生长、侵袭和转移、血管生成、上皮-间质转化和肿瘤干细胞的形成。肿瘤细胞如何利用代谢营养及其影响的信号通路是重点研究领域。为了应对TME带来的代谢挑战，肿瘤细胞和CAFs相互合作和相互作用，促进肿瘤的恶性发展。此外，CAFs的代谢特征、源自CAFs的代谢物如何作用于肿瘤的恶性程度以及肿瘤细胞对治疗药物的反应仍不清楚。
研究进展
在这项研究中，研究人员发现FAK抑制剂通过AKT2S128/ cct α s315 /319/323阳性CAFs亚群刺激PCs的分泌，从而诱导恶性细胞中STAT3的激活，从而促进肿瘤细胞的治疗耐药性。目前的数据建立了CAFs -FAK调节和代谢物介导的肿瘤恶性控制与低基质FAK表达的人食管鳞状细胞癌相关的概念，并发现了抗肿瘤治疗的潜在新靶点。重要的是，研究人员发现血浆PCs可以作为食管鳞状细胞癌分期的生物标志物。
该研究还强调了高血浆PCs在促进肿瘤进展中的作用，并可能发展为实体瘤的治疗靶点。越来越多的报告表明，代谢产物与肿瘤发展之间存在关系。根据这项研究的结果，研究人员推测ESCC患者血浆中PCs的高浓度在ESCC的恶性程度中起着至关重要的作用。抑制PCs对肿瘤细胞的作用可以有效阻止肿瘤的恶性进展。综上所述，血浆PCs水平不仅可以作为区分肿瘤分期的生物标志物，还可以作为肿瘤治疗的潜在靶点或增强靶向治疗的抗肿瘤疗效。
CAFs衍生的AKT2/CCTα轴介导地法替尼治疗ESCC的耐药性。
研究结论
总之，研究人员系统地研究了基于PCs的CAFs和肿瘤细胞之间的旁分泌通讯，以限制FAK抑制剂的抗肿瘤疗效。在机制上，肿瘤中由CAFs和JAK2/STAT3通路引起的AKT2/CCTα轴的改变导致了肿瘤治疗中FAK抑制剂的耐药。重要的是，PCs可能成为诊断食管鳞状细胞癌的新生物标志物。这些数据为靶向代谢相关途径治疗食管鳞状细胞癌提供了新的策略。
参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01728-6#Sec11
